本文來自：醫(yī)信眼科

 

 

 

目前臨床病例報告以及前瞻性研究均顯示調(diào)節(jié)下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸對于治療急性炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）脫髓鞘疾病有益。因此，皮質(zhì)類固醇激素以及促腎上腺皮質(zhì)激素是目前治療急性視神經(jīng)炎（AON）以及多發(fā)性硬化急性脫髓鞘的主要方法。盡管這些治療可短期獲益，但其長期療效堪憂；仍需重新評估目前的治療方法及潛在機制。

近期 J Neurol Neurosurg Psychiatry 雜志發(fā)表了一篇由美國的 Frohman 教授等撰寫的綜述，針對這一問題進行了詳細闡述，介紹了目前對 AON 免疫損傷機制的理解、視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能評估技術以及評估目前和未來的治療方法。

目前治療方法

1. 皮質(zhì)類固醇激素

早在 20 世紀 60 年代，Rawson 等人就已證實促腎上腺皮質(zhì)激素治療急性球后視神經(jīng)炎可加速視力恢復，但 12 個月后與安慰劑治療相比，預后無顯著差異。1992 年進行的 ONTT 研究是首項綜合性評估類固醇激素治療 AON 的研究，研究表明甲基強的松龍治療 6 個月后患者視力和敏感度顯著改善，但 12 個月后效果與未治療患者無顯著差異。

因此，對于皮質(zhì)類固醇激素治療仍存在諸多疑問，包括：（1）皮質(zhì)類固醇激素治療對于癥狀持續(xù)超過 8 天的患者是否有效；（2）高劑量治療是否比低劑量更有效；（3）最合適的治療方法是什么；（4）視神經(jīng)炎復發(fā)增加是否與口服強的松有關；（5）高劑量甲基強的松龍治療是否能夠改善患者預后。

2. 靜脈免疫球蛋白以及血漿置換

靜脈免疫球蛋白（IVIg）以及血漿置換（PLEX）已用于 AON 的治療。但 Roed 研究發(fā)現(xiàn) IVIg 治療對于患者長期視力功能或者視覺誘發(fā)電位（VEP）應答的潛伏期無顯著影響；而 PLEX 治療難治性 AON 以及 AON 相關的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）有效。近期也有一項研究表明 PLEX 外加靜脈激素治療 AON 有效，但其作為一線早期治療的療效尚未不清楚。

3. 促紅細胞生成素

促紅細胞生成素（EPO）可增加磷酸化 Akt、磷酸化 MAPK1 和 MAPK2、Bcl-2 蛋白表達水平，而 Akt 信號通路在 AON 患者視網(wǎng)膜節(jié)細胞（RGC）凋亡的過程中發(fā)揮重要作用。近期一項小規(guī)模的 2 期臨床研究表明，EPO 可增加患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）的厚度，視力功能也有改善趨勢，但其療效需要在更大的、多中心前瞻性研究中加以證實。

早期治療新思路

新技術的出現(xiàn)以及對神經(jīng)免疫炎癥理解的提高為 AON 早期治療研究提供了新的思路和方向。視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的臨床評估技術總結(jié)見表 1。

表 1. 視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的臨床評估方法

結(jié)構(gòu)/功能	研究技術	視神經(jīng)炎患者中出現(xiàn)的改變
功能	高對比度視力	急性期惡化，隨時間變化可恢復
功能	低對比度視力	急性期惡化，隨時間變化可恢復
功能	色覺	色彩辨別異常，與RNFL厚度相關
功能	ERG	全段ERG無改變，多灶性ERG成像OHNC缺失
功能	VEP	潛伏期延長，部分患者隨時間有改善
功能	眼底照相	視盤蒼白、萎縮
功能	MRI	視神經(jīng)萎縮、組織損傷、血腦屏障破壞
功能	DTI	視神經(jīng)以及膝狀神經(jīng)節(jié)后白質(zhì)出現(xiàn)軸索變性和脫髓鞘損傷
功能	MTR	脫髓鞘損傷
功能	SLP	下降
功能	OCT	急性期水腫，RNFL厚度下降
功能	多灶性MTR	多灶性ERG成像OHNC缺失
功能	ONHC	多灶性ERG成像OHNC缺失
功能	多灶性VEP	潛伏期異常
功能	瞳孔測量	瞳孔反射受損

1.光學相干斷層掃描（OCT）/ 激光偏振光掃描儀（SLP）

OCT 和 SLP 是評估 RNFL 厚度的理想影像學檢查方法；在顯示 RNFL 水腫和厚薄方面具有不同的優(yōu)勢。OCT 顯示 RNFL 水腫情況優(yōu)于 SLP；而兩者在評估急性炎癥損傷后 RNFL 丟失方面同等有效。OCT 檢查能夠?qū)σ暰W(wǎng)膜進行詳細分析，并提供基線視網(wǎng)膜厚度檢查，并不因 RNFL 水腫而受影響，這為評估神經(jīng)保護性藥物的療效提供了一個準確的基線值。

2. MRI 技術

與 OCT 不同，傳統(tǒng)的 MRI 成像可用于顯示 AON 患者視神經(jīng)萎縮和視力功能之間的相關性，后者包括視力、VEP 幅度以及潛伏期等。AON 發(fā)生后，視神經(jīng)首先發(fā)生水腫，而后出現(xiàn)平均橫截面面積增加，最后出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。受累視神經(jīng)的磁敏感傳遞成像比率（MTR）在近 240 天內(nèi)均會出現(xiàn)顯著下降，彌散張量成像（DTI）可敏感評估 RNFL 結(jié)構(gòu)性損傷。

3. 電生理檢查

電生理檢查可反映一些軸索變性和炎性脫髓鞘特征。視神經(jīng) VEP P100 潛伏期延長可作為脫髓鞘的一個敏感性病理生理標志物；而 VEP 幅度下降可作為軸索損傷的指標之一。多灶性 VEP 技術可增加視覺通路中樞段小病灶的檢測能力。ONHC（視神經(jīng)頭部成分）是視網(wǎng)膜電流圖（ERG）一個獨立的延遲反應波形，可用于評估 AON 患者電生理改變；AON 患者的 ONHC 波形小或延后恢復，代表著由于脫髓鞘而導致的神經(jīng)傳導阻滯。

4. 生物標志物

AON 患者中血清和血漿神經(jīng)微絲蛋白水平升高，并且獨立于炎癥機制而存在。輕鏈和重鏈神經(jīng)微絲蛋白水平與視力喪失程度以及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度均相關。

5. 神經(jīng)免疫學機制

尸檢研究發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)炎患者中出現(xiàn)的病理改變與 MS 患者類似，包括髓鞘崩解、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞激活以及浸潤，小膠質(zhì)細胞增生等。AON 患者對激素和 PLEX 治療有效也反映了其自身存在細胞免疫和體液免疫的過程?？贵w和 / 或促炎癥性血漿成分促進了 AON 患者的視神經(jīng)損傷。

6. 促腎上腺皮質(zhì)激素的新型抗炎機制

近期一些研究表明 α 黑色素細胞刺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）在一些急性炎癥模型中發(fā)揮抗炎作用。ACTH 是一種稱為黑皮質(zhì)素肽家族的一員，可與黑皮質(zhì)素受體 1-5（MC1R-MC5R）結(jié)合；其中 ACTH 與腎上腺 MC2R 的結(jié)合可導致類固醇激素的產(chǎn)生。此外，還有研究報道黑皮質(zhì)素肽具有神經(jīng)保護作用。需要進一步研究來證實這些肽類是否與視神經(jīng)炎相關。

其他炎癥損傷類型

有一部分 AON 患者合并有 NMO，與 MS 相關的視神經(jīng)炎相比，NMO 相關的視神經(jīng)炎通常更為嚴重，預后良好比例較低，且 OCT 檢測到的軸索變性程度更重。研究發(fā)現(xiàn) NMO 相關的視神經(jīng)炎患者中星形膠質(zhì)細胞丟失更多，這可能導致髓鞘重新形成過程受損，導致臨床表現(xiàn)更為嚴重，預后更差。

近期研究表明部分 AON 患者臨床病程顯示為不典型復發(fā)病程，或是病程依賴于免疫抑制劑治療。2003 年，Kidd 等描述了一組以痛性亞急性視神經(jīng)病為表現(xiàn)的患者，對激素治療反應迅速，但停藥后快速復發(fā)。這種被稱為慢性復發(fā)性炎癥性視神經(jīng)?。–RION）的疾病應該與典型的視神經(jīng)炎相區(qū)別。

Arndt 等描述了另一組復發(fā)性孤立性視神經(jīng)炎（RION）的患者，這些患者會出現(xiàn)反復的 AON 發(fā)作，并且治療后無緩解，隨時間會出現(xiàn)進展性視力喪失。CRION 和 RION 可能是為一種獨特的免疫病理學過程，與經(jīng)典的 AON 不同。

新型治療方法

過去的二十年間，一系列 MS 的治療方法快速發(fā)展。90 年代，出現(xiàn)了 β 干擾素和醋酸格拉替雷治療。隨后又出現(xiàn)了許多新型作用機制的藥物，包括：抑制白細胞黏附（那他珠單抗）；干擾 S1P 介導的淋巴結(jié)細胞游走（芬戈莫德）；干擾淋巴細胞增生（特立氟安）以及干擾氧化應激反應通路的激活（富馬酸二甲酯）。

實驗性脫髓鞘動物模型研究顯示出現(xiàn)了能夠誘導髓鞘再生的新型治療方法。一種針對 LINGO1 的抗體，可能通過調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞分化和微環(huán)境誘導作用而促進 CNS 髓鞘再生。該抗體已在 MS 的臨床研究中進行了評估，其可能為促進 AON 患者視力恢復帶來新的希望。

臨床試驗

鑒于在 ONTT 研究中安慰劑治療的患者也能觀察到顯著的視力改善，未來評估 AON 治療方法的研究需要納入足夠多的患者數(shù)量以保證研究效能。通過 OCT 以及其他相關方法進行視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)分析可能是急性炎癥損傷的神經(jīng)保護性治療評估的有用指標。神經(jīng)節(jié)細胞和內(nèi)網(wǎng)狀層細胞厚度評估的敏感性或許也可減少需要納入研究的患者數(shù)量。

未來發(fā)展方向